Dieser Artikel erschien im Original in englischer Sprache in einem EDS Online-Magazin.

Die Tenascin-X-EDS-Subtypen

Einleitung

Das Ehlers-Danlos-Syndrom beschreibt eine Gruppe vererbarer und multisystemischer Bindegewebserkrankungen mit einer Vielfalt an Erscheinungsbildern, die von sehr milden Formen, bis lebensgefährlich ausgeprägt, variieren können (1). Warum sogar Menschen mit gleicher Mutation völlig unterschiedliche Symptome und Progression aufzeigen können ist bislang nicht bekannt. Trotz der sich stets bewegenden Forschung bleiben viele Fragen ungeklärt.

Zum jetzigen Zeitpunkt haben fünf der sechs Haupttypen der Villefranche-Nosologie eine klare genetische Grundlage  – Mutationen die in der Literatur beschrieben sind und die mittels genetischer Untersuchung des Blutes festgestellt werden können. Der einzige bislang zum größten Teil mit unklarer Genetik erscheinende Typ ist der hypermobile Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms. Jedoch wurde über die letzten Jahre bei  einem kleinen Teil dieser Gruppe (unter zehn Prozent) ein mögliches, auslösendes Gen identifiziert – Tenascin-XB (TNXB).

Was ist Tenascin-XB (TNXB) und Tenascin-X (TNX)?

TNXB ist ein Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6, das für ein extrazelluläres Matrixprotein, Tenascin-X, codiert (2). Tenascin-X gehört zu einer großen Familie von Proteinen (3,4), wie unter anderem Tenascin-C und W, welche hauptsächlich von wachsenden Tumoren produziert werden und Tenascin-R, das hauptsächlich im Nervensystem zu finden ist.

Alle Tenascine haben einen ähnlichen strukturellen Aufbau (5):

N-terminal domain

Epidermal growth factor-like domains (EGF-like domains)

Fibronectin type III- like domains (FN-like domains)

C-terminal fibrinogen-like domain

TNXB-Struktur

TNXB-Struktur

Tenascine interagieren mit Zellen und verändern deren Adhäsion was wiederum zu einer erhöhten Zellbeweglichkeit führt (3).

Von allen Tenascinen ist Tenascin-X das bislang am wenigsten bekannte (4).

Die Funktion von TNX im menschlichen Körper ist größtenteils unklar. Jedoch haben Studien gezeigt, dass es in Muskeln und lockerem Bindegewebe gebildet wird und vermutlich wichtig für die Preservation der Struktur der Dermis und anderer Bindegewebe im Körper ist. Durch die Bindung an Kollagen, Fibrillen-assoziiertes Kollagen, Decorin und andere Matrixproteine wird der Raum zwischen den Fibrillen des Bindegewebes reguliert (3, 4, 6).

Neben der architektonischen Funktion, kontrolliert TNX die Zell-zu-Zell Adhäsion (7) und aktiviert transforming growth factor beta (TGFb) (8), der eine große Rolle in anderen Bindegewebserkrankungen, wie dem Loeys-Dietz-Syndrom, spielt.

Der krankheitsauslösende Mechanismus der TNX-EDS-Subtypen scheint nicht, wie bisher gedacht, der Störung in der Kollagenverarbeitung zu unterliegen, sondern eher durch Störung der Regulation der dermalen Fibroblasten bei der Einlagerung des Fibrillins in die Matrix bedingt zu sein (4).

Welche TNX-EDS-Subtypen gibt es?

In Bezug auf TNX-EDS-Subtypen gibt es sehr viel Verwirrung, die ich versucht habe durch eine Klassifikation in vier Subtypen zu beseitigen.

Die momentan bekannten TNX-EDS-Subtypen sind:

  1. TNX-Mangel-EDS

EDS Patienten mit TNXB-Mutationen, die zu einem kompletten Mangel von Tenascin-X führen, ähneln stark den klassischen EDS-Typen mit Merkmalen von Hypermobilität, Hautdehnbarkeit, Hämatomneigung aber ohne die für die klassischen Typen typischen atrophischen Narben (1). Dies führt zu der Annahme, dass trotz der starken Ähnlichkeit mit den klassischen Typen der TNX-Mangel-Typ ein völlig neuer und eigenständiger EDS-Typ ist.

Es gibt Hinweise dafür, dass dieser EDS-Typ in homozygoter und dominanter Form vererbt wird (5). Die Hautbiopsien von TNX-Mangel-EDS-Patienten zeigen eine gestörte Struktur und reduzierte Länge der elastischen Fasern.

Mao et al. (9) stellten an TNXB knock out Mäusen die selben Hautsymptome wie in EDS-Patienten fest. Die Hautbiopsien sahen histologisch unauffällig aus aber obwohl Form und Länge der Einzelfibrillen normal waren, war die Kollagendichte reduziert. Interessanterweise zeigten in vitro Studien, dass die Kollagensynthese nicht beeinträchtigt war, jedoch war die Einlagerung betroffen.

Der TNX-Mangel-EDS-Typ scheint außerdem viele neuromuskuläre Probleme aufzuweisen, deutlich mehr als alle anderen EDS-Typen, was zu der Annahme führte, dass dieser EDS-Typ eine sehr schwere Verlaufsform des EDS ist (10).

Pénisson-Besnier et al. (11) beschrieben einen Fall von TNX-Mangel, mit hauptsächlich myopathischem Erscheinungsbild. Dieser Patient litt unter einer 30 kb Deletion und einer Missense-Mutation auf TNXB, was in seinem Fall zu fortschreitender Muskelschwäche führte, welche durch Muskelbiopsie bestätigt wurde.

Voermans et al. (12) fanden zwei Fälle von TNX-Mangel die eine reduzierte quantitative Muskelfunktion vorwiesen, aber im EMG und der Muskelbiopsie normale Ergebnisse zeigten.

Die Diagnose des TNX-Mangel-EDS-Typs sollte dann in Erwägung gezogen werden: bei Patienten mit hauptsächlich neuromuskulären Symptomen, wenn keine atrophischen Narben zu finden sind und keine anderen Familienmitglieder betroffen erscheinen (10).

Eine Studie will sogar gezeigt haben, dass es ein paar wenige Vorteile gibt die durch einen TNX-Mangel entstehen – TNX könnte vor cardio-vaskulären Erkrankungen wie Hypertonie schützen und möglicherweise artheriosklerotische Plaques verhindern (13). Es scheint kein erhöhtes Risiko für Aneurysmen oder cardio-vaskuläre Komplikationen, wie sie bei EDS vom vaskulären Typ auftreten, vorzuliegen (14).

Update März 2017, der TNX-Mangel-Typ wurde offiziell als classical-like EDS in die neue EDS-Klassifkation aufgenommen. Alle anderen Mutationen des TNXB-Gens bleiben weiterhin unbeachtet und müssen weiter wissenschaftlich bewiesen werden.

2. TNX-haploinsuffizientes EDS

Haploinsuffzienz bedeutet, dass Patienten ungefähr halb so viel TNX im Blut, im Vergleich zu gesunden Menschen, aufwiesen. Dieser TNX-EDS-Typ scheint im Moment zum hypermobilen Typen zu zählen.

Studien regen an, dass Patienten mit heterozygoten Mutationen auf dem TNXB-Gen keinen kompletten Mangel haben, sondern eben haploinsuffizient sind (5). Interessanterweise zeigten nicht alle Patienten mit heterozygoten Mutationen auch Zeichen von EDS, was zu der Schlussfolgerung führte, dass bei diesem EDS-Typ zusätzlich zur Mutation noch mehr äußere Einflüsse eine Rolle spielen müssen um den EDS-Phänotyp zu zeigen.

Zweers et al. (5) fand außerdem eine vergleichbar hohe Zahl an TNX haploinsuffizienten Menschen in der Joint Hypermobilty Syndrome Gruppe, was die Vermutung nahelegt, dass EDS-HT und JHS die selbe Erkrankung darstellen.

3. Congenitale adrenale Hyperplasie (CAH)-EDS

Tatsächlich war die Beziehung zwischen CAH und TNXB-EDS die erste, die vor Jahren schon beschrieben wurde und die zur Entdeckung der Rolle von TNX in EDS führte.

CAH ist eine erbliche Erkrankung der Nebennieren und verursacht durch eine Mutation auf dem Gen CYP21B, das für ein Enzym, Steroid-21-Hydroxylase, codiert. Dieses Enzym ist für die Synthese von Cortisol und Mineralocorticoiden wichtig. Ein Mangel an Steriod-21-Hydroxylase führt zu einem Mangel der oben genannten Hormonen, welche dann lebenslang substituiert werden müssen.

CYP21B ist das Nachbargen von TNXB, weshalb Patienten, die auf beiden Genen einen Defekt vorwiesen, auch den Phänotyp von CAH und EDS zeigten – dieses Krankheitsbild wurde CAH-X genannt. Betroffene zeigen daher alle Merkmale der endokrinologischen Erkrankung, sowie einen klaren EDS-Phänotyp mit Hypermobilität, Hautdehnbarkeit aber normaler Heilung (15).

Der erste beschriebene Patient mit CAH-X zeigte Zeichen von Salzverlust, Hautdehnbarkeit, Hypermobilität und Hämatomneigung, aber ohne atrophische Narben. Durch diesen Patienten wurde erstmalig TNXB entdeckt und als potentielles Gen für EDS erforscht.

Es wurde vermutet, dass größere Deletionen zwischen CYP21B und TNXB ungefähr in einem von zehn CAH-Patienten auftreten (5).

Neue Studien deuten auf eine Prävalenz von 9 Prozent CAH-X unter allen CAH-Patienten hin (15).

2014 wurde in zwei Studien unabhängig voneinander eine Beteiligung des transforming growth factor beta in der Pathogenese des CAH-X entdeckt. Alcaraz et al. (8) fanden heraus, dass eine TNX-Domäne entscheidend für die Regulation der Verfügbarkeit des TGFbeta ist. Woraufhin Morisette et al. (16) in ihrer Studie zeigten, dass TGFbeta Biomarker wie pSmad, TGFbeta3 und MMP-13 in Fibroblasten Kulturen erhöht waren, was eine Beziehung zwischen CAH-X und TGFbeta nahelegte.

In einer sehr kleinen Fallstudie über eine Drei-Generation Familie zeigten Chen et al. (17) die Vielfalt der CAH-X-Phänotypen. Zusätzlich zu der Gelenksüberbeweglichkeit litt die Familie außerdem an Herzklappenabnormalitäten, Einzelniere, Uterus bicornis, und Uvula bifida. Chen et al. schlagen vor, dass alle CAH-X-Patienten routinemäßig eine Herzuntersuchung erhalten sollten.

Merke et al. (18) beschrieben deren CAH-X-Patienten mit TNX-Haploinsuffizienz als hypermobil mit piezogenen Papeln, Weichteilrheumatismus, Hernien, Spondylose, funktionellen Darmerkrankungen, Osteoporose, Herzabnormitäten und Prolaps.

RCCX Gen Locus

RCCX Gen Locus

 

4. TNXB-Mutationen die nicht zu TNX-Mangel führen

TNX-Mangel wurde bisher nur in 20 Personen beschrieben, wohingegen CAH-X deutlich häufiger erscheint. Aber die vermutlich häufigste Form von TNXB-Abnormitäten scheinen TNXB-Mutationen ohne TNX-Mangel darzustellen. Diese Gruppe an Patienten trägt eine Vielfalt an Missense-Mutationen verstreut auf dem ganzen TNXB-Gen, ohne zu wissen ob diese Mutation pathologisch ist oder nicht. Es gibt nur zwei Publikationen die versucht haben herauszufinden, ob Missense-Mutationen auf TNXB zu EDS führen.

In einer dieser Publikationen beschreibt Zweers et al. (19) drei Fälle von EDS mit Missense-Mutationen. Zwei dieser Patienten wurden klinisch untersucht und zeigten einen klaren EDS-Phänotyp. Von diesen beiden wurde eine Hautbiopsie entnommen und eine davon zeigte eine abnormale Länge der elastischen Fasern, die andere Biopsie zeigte keine Auffälligkeiten. Mittels Mutationsvorhersageprogrammen wurde bestätigt, dass der Patienten der keine Veränderung in der Biopsie zeigte, an einer vermutlich nicht pathogenen Mutation auf TNXB litt und diese in dessen Fall wohl nicht die Ursache des EDS war.

Die dritte Mutation des Patienten der leider nicht untersucht werden konnte, wird ebenfalls als krankheitsauslösend beschrieben, da dessen Mutation zu einem Austausch eines Arginins mit einem Tryptophan führte und diesen beiden Reste extrem unterschiedlich in der Biochemie sind.

Basierend auf den gerade erwähnten Missense-Mutationen wählte eine kanadische Gruppe eine dieser Mutationen aus und studierte diese mittels Homologie Modelling, Denaturierung, single molecular atomic force microscopy und molecular dynamic Techniken. Diese Computersimulationen zeigte, dass die Mutation die Flexibilität eines Loops des Proteins veränderte, was wiederum die Bindung zwischen TNX und anderen Molekülen negativ beeinflusst (20).

Diagnostik

Tenascin-X-Protein-Essay (Blutprobe) (10), leider nicht kommerziell erhältlich, nur in der Forschung eingesetzt

TNXB-Gentest (Blutprobe oder Mundabstrich)

Überlappung mit den Typ-VI-Myopathien

Da Tenascin-X eine große Rolle bei der Expression von Typ-VI-Kollagenfasern spielt, ist es kaum überraschend, dass gerade der TNX-Mangel-Typ große Überlappungen mit den Typ-VI-Kollagen-Myopathien, wie der kongenitalen Muskeldystrophie vom Typ Ulrich (UCMD) oder der Bethlem Myopathie (BM) zeigt (1). Diese Myopathien gehen mit moderater bis schwerer muskulärer Dystrophie und Gelenkshypermobiltiät, der vor allem distalen Gelenke, einher. Das Hauptmerkmal der Myopathien sind die typischen Gelenkskontrakturen, die normalerweise bei EDS nicht vorhanden sind.

Kirschner et al. (21) entdeckten in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Hautbiopsien von UCMD-Patienten viele Abnormitäten der Kollagenfibrillen, was zu dem Schluss führte, dass es einige morphologische Überlappungen mit EDS gibt.

Eine weitere Studie zeigte, dass TNX-Mangel in vitro zu einer Verminderung von Typ-VI-Kollagen führte, was wiederum die Vermutung einer Überlappung mit Typ-VI-Myopathien verstärkte (22).

Diese in vitro Studien werden durch klinische Befunde von TNX-Mangel-Patienten der Voermans et al. (23,24) Gruppe gestützt. Diese bewiesen eine ganz klare Beziehung zwischen TNX-Mangel und neuromuskulären Symptomen wie z. B. Muskelschwäche und Kontrakturen.

TNX-EDS-Typen

TNX-EDS-Typen

Andere Erkrankungen mit wahrscheinlicher TNX-Korrelation

Eine japanische Studie identifizierte einen single nucleotide Polymorphismus, der ursächlich für einige japanische Lupus Fälle zu sein scheint (25).

Eine andere Studie zeigte eine Tenascin-C und XB Beteiligung in Neurofibromatose Typ I (26).

Genexpressionsanalysen zeigten, dass TNXB stark von malignen Mesothelioma gebildet wurde, was TNX zu einen möglichen neuen diagnostischen Marker zur Abgrenzung zwischen malignen Mesothelioma und serösen Hohlraumtumoren macht (27).

Vor Kurzem wurde von einer deutschen Gruppe ein überlappender Osteogenesis imperfecta/ EDS-Typ beschrieben, der durch eine COL1A1 und biallelische TNXB-Mutation verursacht wurde, welche im whole exome sequencing nachgewiesen wurden (28).

Schlussfolgerung und Diskussion

Seit der ersten Entdeckung von TNX in einem CAH-Patienten hat sich einiges an Forschung getan, doch leider sind nach wie vor noch viele Fragen offen in Bezug auf den Mechanismus des TNX im menschlichen Körper und darüber wie TNXB-Mutationen zu EDS führen.

Nur ca. 20 Patienten wurden bislang mit TNX-Mangel oder Haploinsuffizienz beschrieben, einige mehr mit CAH-X und nur zwei mit TNXB-Missense-Mutationen die als auslösend für EDS beschrieben wurden.

Und trotz der ganz klar schweren Krankheitsprogression und dem überlappen mit Myopathien gibt es keinen kommerziell erhältlichen Test auf TNX-Mangel und nur sehr wenige Patienten werden auf TNXB-Mutationen getestet.

Ich glaube, dass es sehr viele EDS-HT-Patienten gibt die positiv für TNXB-Missense-Mutationen wären und nur eine standardmäßige Testung auf Mutationen kann uns Fortschritt in Bezug auf den Krankheitsmechanismus und die Progression bringen.

Es ist nicht nur für Ärzte wichtig die zusätzlichen Risiken, die sich durch den TNX-Mangel ergeben zu kennen, viel mehr ist es von großer Bedeutung für den Seelenfrieden des Patienten selbst. Viele Betroffene leiden stark unter dem Druck einer Erkrankung deren Ursache sie nicht kennen. Häufig wird die Krankheitsakzeptanz und Bewältigung einfacher wenn die Ursache verstanden wird.

Die Diagnose EDS vom hypermobilen Typen basiert größtenteils auf einer klinischen Untersuchung ohne genetischen Beweise, was ein Anzweifeln durch andere Ärzte und Versicherungen wahrscheinlich macht. Dies kann dazu führen, dass der Patient jegliche Unterstützung verliert – sozial und finanziell.

Bristow et al. (4) sagte im Jahr 2005, dass die Entdeckung anderer in die Kollagen Formation, Einlagerung und Organisation involvierte Proteine weitere mögliche ursächlich Gene für EDS-HT liefern könnte, was zu einer 30-50 prozentigen Lösung aller bisher genetisch unklaren EDS-HT Fälle führen könnte.

Elf Jahre später stehen wir nach wie vor am selben Punkt und haben keine neuen potenziellen Gene gefunden. Diese Tatsache zeigt, dass sehr viel mehr Forschung nötig ist, um dieser großen Patientengruppe die Antworten zu geben die sie dringend brauchen.

Quellen

  1. Van Damme T, Syx D, Coucke P, Symoens S, De Paepe A, Malfait F. Genetics of the Ehlers–Danlos syndrome: more than collagen disorders. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2015 Apr 3;3(4):379-92.
  2. OMIM entry 600985 Tenascin XB; TNXB
  3. Chiquet-Ehrismann R, Tucker RP. Tenascins and the importance of adhesion modulation. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2011 May 1;3(5):a004960.
  4. Bristow J, Carey W, Egging D, Schalkwijk J. Tenascin‐X, collagen, elastin, and the Ehlers–Danlos syndrome. InAmerican Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 2005 Nov 15 (Vol. 139, No. 1, pp. 24-30). Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company.
  5. Zweers MC, Hakim AJ, Grahame R, Schalkwijk J. Joint hypermobility syndromes: The pathophysiologic role of tenascin‐X gene defects. Arthritis & Rheumatism. 2004 Sep 1;50(9):2742-9.
  6. Byers PH, Murray ML. Ehlers–Danlos syndrome: A showcase of conditions that lead to understanding matrix biology. Matrix Biology. 2014 Jan 31;33:10-5.
  7. Valcourt U, Alcaraz LB, Exposito JY, Lethias C, Bartholin L. Tenascin-X: beyond the architectural function. Cell adhesion & migration. 2015 Jan 2;9(1-2):154-65.
  8. Alcaraz LB, Exposito JY, Chuvin N, Pommier RM, Cluzel C, Martel S, Sentis S, Bartholin L, Lethias C, Valcourt U. Tenascin-X promotes epithelial-to-mesenchymal transition by activating latent TGF-β. The Journal of cell biology. 2014 May 12;205(3):409-28.
  9. Mao JR, Taylor G, Dean WB, Wagner DR, Afzal V, Lotz JC, Rubin EM, Bristow J. Tenascin-X deficiency mimics Ehlers-Danlos syndrome in mice through alteration of collagen deposition. Nature genetics. 2002 Apr 1;30(4):421-5.
  10. Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, van Haren B, Miller WL, Bristow J. A recessive form of the Ehlers–Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. New England Journal of Medicine. 2001 Oct 18;345(16):1167-75.
  11. Pénisson-Besnier I, Allamand V, Beurrier P, Martin L, Schalkwijk J, van Vlijmen-Willems I, Gartioux C, Malfait F, Syx D, Macchi L, Marcorelles P. Compound heterozygous mutations of the TNXB gene cause primary myopathy. Neuromuscular Disorders. 2013 Aug 31;23(8):664-9.
  12. Voermans NC, Altenburg TM, Hamel BC, de Haan A, Van Engelen BG. Reduced quantitative muscle function in tenascin-X deficient Ehlers-Danlos patients. Neuromuscular Disorders. 2007 Aug 31;17(8):597-602.
  13. Petersen JW, Douglas JY. Tenascin-X, collagen, and Ehlers–Danlos syndrome: Tenascin-X gene defects can protect against adverse cardiovascular events. Medical hypotheses. 2013 Sep 30;81(3):443-7.
  14. Peeters AC, Kucharekova M, Timmermans J, Van Den Berkmortel FW, Boers GH, Novakova IR, Egging D, Heijer MD, Schalkwijk J. A clinical and cardiovascular survey of Ehlers-Danlos syndrome patients with complete deficiency of tenascin-X.
  15. Morissette R, Chen W, Perritt AF, Dreiling JL, Arai AE, Sachdev V, Hannoush H, Mallappa A, Xu Z, McDonnell NB, Quezado M. Broadening the spectrum of Ehlers Danlos syndrome in patients with congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Jun 15;100(8):E1143-52.
  16. Morissette R, Merke DP, McDonnell NB. Transforming growth factor-β (TGF-β) pathway abnormalities in tenascin-X deficiency associated with CAH-X syndrome. European journal of medical genetics. 2014 Feb 28;57(2):95-102.
  17. Chen W, Kim MS, Shanbhag S, Arai A, VanRyzin C, McDonnell NB, Merke DP. The phenotypic spectrum of contiguous deletion of CYP21A2 and tenascin XB: quadricuspid aortic valve and other midline defects. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009 Dec 1;149(12):2803-8.
  18. Merke DP, Chen W, Morissette R, Xu Z, Van Ryzin C, Sachdev V, Hannoush H, Shanbhag SM, Acevedo AT, Nishitani M, Arai AE. Tenascin-X haploinsufficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome in patients with congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013 Jan 2;98(2):E379-87.
  19. Zweers, M. C., et al. “Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers–Danlos syndrome patients with tenascin‐X mutations.” Clinical genetics 67.4 (2005): 330-334.
  20. Zhuang S, Linhananta A, Li H. Phenotypic effects of Ehlers–Danlos syndrome‐associated mutation on the FnIII domain of tenascin‐X. Protein Science. 2010 Nov 1;19(11):2231-9.
  21. Kirschner J, Hausser I, Zou Y, Schreiber G, Christen HJ, Brown SC, Anton‐Lamprecht I, Muntoni F, Hanefeld F, Bönnemann CG. Ullrich congenital muscular dystrophy: connective tissue abnormalities in the skin support overlap with Ehlers–Danlos syndromes. American Journal of Medical Genetics Part A. 2005 Jan 30;132(3):296-301.
  22. Minamitani T, Ariga H, Matsumoto KI. Deficiency of tenascin-X causes a decrease in the level of expression of type VI collagen. Experimental cell research. 2004 Jul 1;297(1):49-60.
  23. Voermans NC, van Alfen N, Pillen S, Lammens M, Schalkwijk J, Zwarts MJ, van Rooij IA, Hamel BC, van Engelen BG. Neuromuscular involvement in various types of Ehlers–Danlos syndrome. Annals of neurology. 2009 Jun 1;65(6):687-97.
  24. Voermans NC, Jenniskens GJ, Hamel BC, Schalkwijk J, Guicheney P, Van Engelen BG. Ehlers–Danlos syndrome due to tenascin‐X deficiency: Muscle weakness and contractures support overlap with collagen VI myopathies. American Journal of Medical Genetics Part A. 2007 Sep 15;143(18):2215-9.
  25. Kamatani Y, Matsuda K, Ohishi T, Ohtsubo S, Yamazaki K, Iida A, Hosono N, Kubo M, Yumura W, Nitta K, Katagiri T. Identification of a significant association of a single nucleotide polymorphism in TNXB with systemic lupus erythematosus in a Japanese population. Journal of human genetics. 2008 Jan 1;53(1):64-73.
  26. Lévy P, Ripoche H, Laurendeau I, Lazar V, Ortonne N, Parfait B, Leroy K, Wechsler J, Salmon I, Wolkenstein P, Dessen P. Microarray-based identification of tenascin C and tenascin XB, genes possibly involved in tumorigenesis associated with neurofibromatosis type 1. Clinical cancer research. 2007 Jan 15;13(2):398-407.
  27. Yuan Y, Nymoen DA, Stavnes HT, Rossnes AK, Bjørang O, Wu C, Nesland JM, Davidson B. Tenascin-X is a novel diagnostic marker of malignant mesothelioma. The American journal of surgical pathology. 2009 Nov;33(11):1673.
  28. Mackenroth L, Fischer‐Zirnsak B, Egerer J, Hecht J, Kallinich T, Stenzel W, Spors B, von Moers A, Mundlos S, Kornak U, Gerhold K. An overlapping phenotype of Osteogenesis imperfecta and Ehlers–Danlos syndrome due to a heterozygous mutation in COL1A1 and biallelic missense variants in TNXB identified by whole exome sequencing. American Journal of Medical Genetics Part A. 2016 Jan 1.

Für mehr Informationen besucht meine internationale TNXB-EDS-Facebook-Group: 

https://www.facebook.com/groups/TNXBandEDS